丰臣秀吉于庆长3年死后，由于死前委托之监护人前田利家病重离世，使五大老之一德川家康成为势力最强的诸侯，后来家康以讨伐留在国内不肯上京轮值的五大老之一上杉景胜为号召，向全日本大名发出动员令，出兵会津。

大谷吉继原本起兵是要响应家康的动员令，途中拜访失势的好友石田三成，三成却邀请吉继一同对德川举兵，大谷连说三次三成啊，没有胜机。虽然明知没有胜算，但吉继仍然不忍背叛好友三成，加入西军。

实际上在关原之战爆发前几年里，吉继罹患麻风病，早就双眼失明。可是三成是文官不懂打仗，吉继就这样成为西军的首脑开始出谋策划，先是为了牵制东军的前田利长，拉拢丹羽长重、山口宗永和上田重安等大名，逼使利长退回金泽城，使得他无法参与关原之战。接着率领胁坂安治、朽木元纲、小川佑忠、户田胜成、赤座直保等诸将袭击美浓，将战场决定在关原。

关原之战数字看西军10万，东军8万，西军占上风，可是西军吉继实际能指挥的只有三成本队三万人左右，身患麻疯病的吉继乘轿，阵前沉着冷静指挥战阵，不断击败东军的进攻，逐步提高西军的士气。

但此时西军的小早川秀秋倒戈东军，旗下一万五千多人突袭吉继部队。吉继对小早川秀秋早有提防，以直属的600人狙击秀秋部队，击毙东军派在秀秋身边监视的奥平贞治，打退背叛的秀秋。

然而背叛会引发连锁反应，正要追击小早川时，胁坂安治、朽木元纲、小川佑忠、赤座直保等四队忽然叛变，大谷军被围而歼之，西军也因此全面溃败。当家臣汤浅隆贞告知无法再战，吉继没有逃亡，在战场上英勇切腹自尽，享年四十二岁。

以关原之战初吉继的神奇调度和布阵，西军是占有极大优势，要不是秀秋的背叛，说不定吉继真能引领西军打胜此仗。大谷吉继对小早川秀秋怀有愤恨，曾对小早川秀秋说：人面兽心，三年间必诅咒你。秀秋于关原之战两年后发狂而死，人们相传是吉继作祟之故。

吉继明知道家康势大还是选择三成原因，据说是因为有一次茶会中，前来参加的丰臣诸将用同一个茶碗轮流饮茶。吉继喝过以后，其他人都怕被传染麻疯病而不愿碰那个茶碗，只有石田三成丝毫不犹豫，把剩下的茶喝完，像没事一样继续和别人说话。

吉继因此深受感动，明知没有胜算却仍在关原之战中站在石田一方，他最后的遗言是重友情，六道轮回先行一步又何妨，正是他以生命贯彻他和三成间的友谊，最好的写照。